乳腺癌是发生在乳腺导管上皮的女性常见的恶性肿瘤之一。有绝经史、有流产史、有药物避孕史、有乳腺癌家族史、不良情绪、不良事件、情绪调节能力差、劳动强度大、年龄等是妇女患乳腺癌的突出危险因素。外科治疗在乳腺癌治疗中地位显著,手术是治疗乳腺癌的主要手段,从1882年Halsted“经典”根治术到今天,乳腺癌的最佳手术方式一直是争论和研究的热点。随着医学研究的深入和前瞻性临床研究的开展,保乳手术已成为乳腺癌手术治疗的一种重要形式。大量临床研究业已证明,对早期乳腺癌若能正确应用保乳手术,可取得根治疾病和提高患者生活质量的双重效果。乳腺癌保乳手术势在必行,但需慎行。 乳腺癌保乳手术最早开展于1924年,Keynes采用乳腺肿块切除和镭针插植术治疗早期乳腺癌获得成功。1954年,Musta-kallio又报道了乳腺癌行肿瘤切除后放疗,在腋窝未触及肿大淋巴结的病例中取得了可喜的效果。其后欧美许多国家都进行了前瞻性随机对照试验研究。1990年,在国际癌症协会召开的早期乳癌治疗讨论会上,正式将保留乳房治疗作为治疗I,II期乳癌的一种适宜可取的方法予以肯定。目前,保乳术在美国占全部乳癌手术的50%以上,新加坡占70%~80%,日本超过40%,中国香港占30%,中国内地还仅限少数大医院开展。 保乳手术同时兼顾了患者的疗效和生活质量,应严格掌握适应证,不是所有乳腺癌都能行保乳手术。保乳手术适应证也不是一成不变的。中国对保乳手术一直持谨慎态度,大多数医院选择乳腺癌单发、周围型、直径为2~4 cm不等(多为2~3 cm)的患者。欧美国家对保乳手术选择肿瘤大小较我国为宽,乃因西方国家妇女乳房偏大,且对保乳有迫切要求,故对瘤体直径≤5 cm者也行保乳术。我国亦有报道,对瘤体直径>3 cm同时<5 cm者,先行3~4个周期新辅助化疗,使肿瘤直径缩小为3 cm或以内者,可行保乳术。在选择病例时还需考虑下列条件:①瘤体大小与乳房比例适宜;②术中病理证实肿物手术切缘无癌细胞残留;③肿瘤边缘距乳头的距离>3 cm;④腋窝无肿大淋巴结或淋巴结转移可能性较小;⑤术后形体美容效果的评估;⑥年龄35~45岁;⑦患者强烈要求保乳,并具备接受全程治疗及终生随诊的条件;⑧患者了解此类手术与经典手术或改良手术的优缺点,并自愿接受此类保乳手术。 保乳术绝对禁忌证:多个原发病灶或乳腺钼靶片显示多处微小钙化,但研究认为,在某些患者中,只要切缘干净,辅以放疗及全身化疗,也可行保乳手术;患侧乳腺曾接受放射治疗,若术后再放疗,难免有些区域放疗剂量过大;妊娠期间及手术切缘无法达到阴性者;术中手术切缘多次送检持续阳性;小乳房,大肿瘤;不适应放射治疗的患者;胶原血管性疾病也应视为相对禁忌证。以往被认为是保乳禁忌的乳腺癌保乳治疗情况,目前在国外随着乳腺癌辅助治疗的不断发展,保乳手术的适应证有所扩大,对一些原先属于保乳手术禁忌的乳腺癌患者也正在尝试行此术式。是目前在中国开展保乳手术应综合考虑医院的技术力量和设备条件,不可勉强。 保乳手术即乳房部分切除术主要有象限切除、肿瘤单纯切除、和肿瘤扩大切除术。象限切除包括了包块所在区域的乳腺组织,表面皮肤和胸肌筋膜,若包块位于乳房的外上象限,则和腋窝淋巴结作同一切口,整块切除。该术式在欧洲国家应用较多.因需切除过多的组织,影响乳房的美容效果,当今应用较少。肿瘤单纯切除即紧邻肿瘤切除病灶,因其局部复发率高,现很少应用,据报道肿瘤单纯切除术局部复发率高达36%。肿瘤扩大切除术,即切除肿瘤连同周围部分正常组织。因其局部复发率低而且美容效果好,现被广泛应用。关于肿瘤至切缘的距离,各家报道不一,一般为l~3 cm,切缘病理为阴性。美国国家乳腺和肠道外科辅助治疗项目强调切除肉眼判断有“足够”正常组织即可,甚至有1 mm无肿瘤浸润的边缘即可。另据报道:肉眼切缘阴性1 cm与2 cm的10年局部复发率分别为18.6%与7.4%。有研究表明,行局部扩大切除术时,切缘宽度2 cm已基本足够,无需进一步扩大切缘宽度,否则可能会降低术后乳房美容效果。 前哨淋巴结是最早发生肿瘤转移的淋巴结,因此以肿瘤引流的第一站淋巴结状况来推断腋窝淋巴结是否有转移。近年来,乳腺癌前哨淋巴结研究发展迅速,一系列大样本、前瞻性临床实验证实前哨淋巴结活检术的安全性,前哨淋巴结活检术可以提供准确的腋窝淋巴结分期。前哨淋巴结阴性患者前哨淋巴结活检术替代腋清扫术后,腋窝复发率和并发症都很低。因此证实前哨淋巴结阴性患者前哨淋巴结活检术可以安全替代腋清扫术,且复发率较低。但乳腺癌前哨淋巴结活检术探查还存在不少问题,首先前哨淋巴结活检术存在假阴性,即在少数前哨淋巴结活检术阴性时,其后的腋淋巴结发生“跳跃转移”的现象,或是前哨淋巴结内已有微小转移而常规病理方法未检出,或检出的前哨淋巴结不是真正的前哨淋巴结,此乃目前前哨淋巴结活检术应用于临床的最大障碍。目前,欧美、澳大利亚大多数主要医疗中心,前哨淋巴结阴性患者前哨淋巴结活检术已经替代腋清扫术。Pumshotham等前瞻性随机实验也证实淋巴结阴性患者前哨淋巴结活检术替代腋清扫术可以显著降低并发症,提高生活质量。前瞻性非随机实验的长期随访结果也获得了类似的结果。 保乳术与全乳切除术相比,局部复发率、无瘤生存率和总生存率均无统计学意义。在我国,由于医患双方对乳腺癌行保乳术的可靠性缺乏足够认识同时担心保乳后腋窝淋巴结清扫范围不够和保乳后美容效果差,使得保乳术在中国的应用较少。我国在目前和未来相当长的一段时期内,乳腺癌的治疗将出现几种手术方式并存、治愈与生活质量兼顾的个体化综合治疗模式。手术仍可能普遍以改良根治术为主,但随着早期诊断技术的发展,保乳术将逐步取代改良根治术成为主要术式。
三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌的一类特殊亚型,具有侵袭力强、远处转移风险大和预后差等特点,成为近年来乳腺癌研究的热点之一。除化疗外尚无其他有效的全身治疗措施,并且不同患者的疗效和预后也存在差异,依靠现有的临床和病理指标难以对这类患者进行个体化治疗和预后分析。目前应用分子生物学指标,进行三阴性乳腺癌的分子病理分型和基因分型,以指导治疗及判断预后。 三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性的乳腺癌。随着研究的深入与细化,基于分子生物学因素对肿瘤进行个体化治疗成为今后的趋势,即通过检测分子生物学标志物,预测患者对某种治疗的反应和预后,从而选择出优势人群,给予更具针对性的治疗,以取得最大的获益、最小的不良反应。TNBC患者无法接受针对ER和PR的内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗,目前有效的全身治疗措施只有化疗。因此,寻找能够影响或预测TNBC 疗效、预后的分子生物学因素,具有重要的临床意义。 已有的研究显示,TNBC患者肿瘤体积较大,病理类型多为导管癌,组织学分级较高,肿瘤细胞多表达基底细胞角蛋白(CK5/6、CKl7)、P-cadherin、EGFR 和p53,较少表达雄激素受体(AR)、E-钙黏素和细胞周期素D。但针对TNBC 的分子表达谱目前尚未见报道,对这一特殊类型乳腺癌的认识多从基底样乳腺癌和BRCA1相关乳腺癌的研究中获得。 AR:AR是核受体,依赖雄激素调节相关基因参与细胞的增殖和分化。Ortrnann等在体外试验中发现,雄激素对AR高表达乳腺癌细胞系的生长具有抑制作用。AR在乳腺癌中的作用尚不清楚,通常认为其表达对乳腺癌具有保护作用。AR 表达缺失可能与恶性表型和肿瘤侵袭进展有关。在全部TNBC中,AR与肿瘤大小、淋巴结状态是同等重要的预后指标。在淋巴结阳性亚组中,AR 和肿瘤大小能够预测预后。因此,在常用病理检测中明确是否存在AR表达及基底样表型,对手术后区分低危与高危患者,予以不同的治疗有着重要意义。 P53: P53是迄今为止被发现与人类肿瘤相关性最高的基因,几乎>50%的癌症都与p53有关。P53分为野生型和突变型两种。野生型p53是一种抑癌基因,可以阻滞癌细胞周期、诱导癌细胞凋亡和促进癌细胞分化;突变型p53则丧失了抑癌作用,成为一种肿瘤促进因子,具有促进肿瘤形成、转化细胞活性的作用。P53突变的乳腺癌侵袭性强、转移率高、对放疗不敏感且易对化疗药物产生耐受,患者预后较差。国外有文献报道,TNBC中P53蛋白的阳性表达率较高,国内报道的P53蛋白阳性表达率约为52.38%,并且与患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、月经状态没有明显相关性(P >0.05)。但P53 蛋白表达对于TNBC预后影响的研究报道存在不一致的结论。一项有较长随访时间的大样本TNBC分析研究表明,P53蛋白的表达与病理组织学分级高相关。多因素分析显示,仅肿瘤大小是独立的预后指标,P53蛋白与患者预后无关。单因素分析显示,p53 状态与TNBC 患者的总生存和无复发生存相关。多因素分析显示,p53状态是TNBC患者无复发生存的独立影响因素(P =0.013)。这提示P53 蛋白可用作TNBC 患者接受蒽环类药物方案治疗的独立预后指标。BRCA1及DNA修复通路:BRCA1是一个重要的抑癌基因,其结构和功能的异常与乳腺癌的发病密切相关。TNBC 中BRCA1 基因的突变率高,多数TNBC 存在BRCA1 缺陷、BRCA1 表达下降或缺失。BRCA1的缺失不仅可以直接导致基因组的异常,还可以导致损伤DNA修复障碍、中心粒的扩增以及重要细胞检测点的异常,从而造成BRCA1突变细胞的遗传不稳定。 与不携带BRCA1突变的乳腺癌患者相比,BRCA1 相关性乳腺癌组织分化差、ER和PR 常呈阴性,提示预后可能较差。但BRCA1能否作为一个独立的预后指标仍有争议。研究发现,BRCA1表达水平低的患者对铂类药物敏感,表达水平高的患者则表现为对铂类药物耐药。抗微血管药物,如紫杉醇、多西他赛、长春新碱和长春瑞滨等的疗效也与肿瘤组织中BRCA1的mRNA表达水平密切相关。BRCA1表达水平高的患者对抗微血管药物敏感,表达水平低者则对其耐药。 切除修复交叉互补基因l(ERCCl)是损伤DNA修复系统中的一个关键基因。所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达,但表达水平差异较大。大约1/4~1/3 的TNBC 患者有一定程度的ERCC1 表达。Sidoni 在81 例100%不表达ER、PR、HER2 的乳腺癌中检测ERCC1的表达情况,发现ERCC1的表达与其他主要临床病理影响因素不相关。与非小细胞肺癌一样,乳腺癌中ERCC1的表达也与顺铂耐药有关,ERCC1表达水平低者对铂类药物敏感,以铂类药物为基础的化疗方案可能对这部分患者有较好的疗效。在对TNBC患者予以含铂方案治疗时可以先检测其肿瘤组织的ERCCl表达状况以预测疗效。EGFR信号通路与TNBC的发生发展:许多研究表明,EGFR高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。Corkery等的研究证实了上述发现,他们认为与HER2阳性细胞系比较,TNBC中存在EGFR的更高表达,并且表皮生长因子(EGF)作用后可看到TNBC 细胞系中EGFR 的磷酸化。而EGFR的磷酸化可导致包括MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号传导通路的激活,引起相关基因的转录表达,从而抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤细胞的生长、增殖、转移及血管的生成,进而促进肿瘤的发展。 EGFR信号通路是个非常复杂的网络,其中各种成分的基因表达水平在不同乳腺癌亚型中有所不同。三阴性/基底样乳腺癌亚型与EGFR-RAS-MEK 通路中的许多基因如EGFR、人转化生长因子-α(TGF-α)、MEK1、MEK2、Akt3 等的高表达显著相关。而与TNBC的活化信号通路相关的几个基因,包括有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)、PI3K-Akt、P38 激酶和NF-κB 在肿瘤中也比较常见。这些下游信号通路如PI3K-Akt 通路、MAPK-ERK通路及NF-κB的活化在TNBC的发生发展中可能起到了关键作用,并可能作为TNBC治疗的靶点。EGFR 及其信号传导通路与TNBC的发生发展密切相关。该通路的异常活化能导致肿瘤细胞的增殖、存活等,促进肿瘤的发展。因此阻断该信号通路的传导对于TNBC的治疗具有重大的意义。 EGFR信号通路与TNBC的靶向治疗:针对EGFR的分子靶向药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路,从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成,并促进肿瘤细胞凋亡。目前主要有两类药物:一类是抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制药(TKI),如吉非替尼和厄洛替尼;另一类是与EGFR胞外区结合,阻断配体依赖的EGFR活化的单克隆抗体(mAb),如西妥昔单抗和帕尼单抗。 除此之外,瘦素(leptin)因其在TNBC细胞中的表达也受到了广泛关注。既往研究显示,瘦素不仅可以通过激活蛋白酪氨酸激酶(JAK)/转录激活因子3(STAT3)、ERK1/2和(或)PI3K通路诱导乳腺癌细胞的生长,而且可以诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达来调节血管生成。Saxena等进一步研究证实,瘦素和IGF-1 可通过obRb 和IGF1R 协同激活EGFR 并促进TNBC细胞的增殖、侵袭和迁移,而使用厄洛替尼和拉帕替尼可有效抑制瘦素和IGF-1诱导的侵袭和迁移。而最近Naviglio等在MDA-MB-231细胞株中研究发现,当环磷酸腺苷(cAMP)水平升高时,瘦素可促使细胞凋亡。因此,以瘦素信号为靶点的干预治疗可能成为治疗TNBC的新方法。 PTEN基因:PTEN 的全称为与细胞骨架蛋白同源的第10号染色体缺失的磷酸酶基因,又称MMACl、TEPl,是目前发现的第一个具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双特异活性的抑癌基因。 研究发现,PTEN与肿瘤的发生发展密切相关,在乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤中存在表达下调或功能缺失,并且其下调或功能缺失的程度与肿瘤的恶性情况呈正相关。研究表明抑癌基因PTEN的表达缺失参与了基底细胞样型浸润性乳腺癌的发生和发展。 PTEN 基因还可作为许多肿瘤预后的评价指标。研究发现,PTEN蛋白的表达与一些恶性肿瘤的生物学行为和预后关系密切,PTEN 蛋白阳性表达的肿瘤一般分化好、生长速度慢、不易发生转移,预后良好。Depowski 等的研究显示,浸润性乳腺癌PTEN蛋白阳性表达率显著低于早期浸润性癌;有淋巴结转移的乳腺癌组织中PTEN 蛋白阳性表达率显著低于无淋巴结转移乳腺癌。Winter等的研究证实,PTEN是浸润性导管癌的一个生物学预后指标,PTEN表达越低,肿瘤核分级越高,ER阳性率越低,无复发生存时间越短。Tsutsui 随访研究了236 例乳腺浸润性导管癌,发现PTEN表达缺失者无病生存期短于PTEN高表达者,预后不良。PTEN在TNBC中的作用与意义尚有待进一步研究。 TNBC由于其自身独特的临床病理和分子特征得到越来越多的关注,这部分患者除化疗外尚无其他有效的全身治疗措施,并且疗效和预后之间也存有差异,依靠现有的肿瘤组织学分级、原发肿瘤大小、淋巴结状态、ER、PR、HER2 等指标难以对TNBC患者进行个体化的治疗和预后分析。TNBC中多存在EGFR 的高表达及EGFR信号传导通路的异常活化。这一现象可能与其增殖快、侵袭力强、远处转移风险高和预后差等特点有关。随着对信号传导途径研究的深入和更多靶向药物的出现,将会给TNBC的治疗带来更大的希望,从而进一步改善TNBC患者的疗效和预后。今后需进一步寻找更多可靠的分子生物学指标,进行分子病理分型和基因分型,指导治疗以及判断预后,从而改善TNBC患者生存。
2012年美国癌症协会发布了2011年度美国癌症发病率与死亡率调查报告,其中甲状腺癌新发病例56 460例,死亡1780例。尽管美国甲状腺学会(American Thyroid Association,ATA)以及NCCN甲状腺临床实践指南分别制定出相关诊治规范,但是,由于分化型甲状腺癌预后相对良好,目前尚缺少前瞻、随机的临床试验结果支持,其治疗方式选择等临床问题仍然存在诸多争议。 一、NCCN甲状腺癌临床实践指南更新 2009年,ATA针对分化型甲状腺癌诊治作出内容更新,包括甲状腺结节初诊方法、细针穿刺活检临床及影像学适应证标准、细胞病理检查结果判读和良性结节的处理。在此基础上,2010年NCCN甲状腺癌临床实践指南专门就分化型甲状腺癌的分期诊断、手术与辅助治疗等问题作出变更。2012年初又有细则更新(表1)。 二、甲状腺结节诊断方法选择 甲状腺结节是最常见的体表肿物之一。发病率受检查手段、被检人群生理特点及环境因素影响。ATA及NCCN指南均推荐初诊甲状腺结节患者影像检查首先选择B超。而病史、体格检查、促甲状腺素(TSH)检查及131I显像是甲状腺结节评估的综合依据,细针穿刺细胞病理学检查是确诊的重要手段。 现已明确,甲状腺结节患者中,男性、年龄<15岁或>45岁、射线接触史和一级亲属甲状腺癌家族史是甲状腺癌的危险因素。具备这些危险因素的患者应详细检查和定期随访。 甲状腺B超检查需要明确结节是否与临床发现的结节相吻合,结节大小、数量、位置、形态、活动性以及颈部淋巴结大小、质地、范围和融合情况也应进行描述。B超检查的一些特点提示甲状腺结节的恶性可能,如结节呈混合性回声、结节内血流丰富、形状不规则、边界不清和细小钙化影。 对于有压迫症状的肿物、巨大结节或胸骨后甲状腺结节,指南也推荐选择CT或MRI等影像学检查。 实验室检查及131I显像是进一步确定肿物功能状态及评估恶性可能性的方法。研究发现,TSH水平越高,患分化型甲状腺癌的风险也越高。若TSH低,应行131I显像并重视其中的温结节和冷结节。 针对可疑恶性的甲状腺结节,NCCN指南推荐术前行细针穿刺以明确结节性质,并以B超检查为基础,提出穿刺适应证(表2)。此适应证外的甲状腺结节应结合临床灵活掌握,对于有切除活检意愿的患者,尤其是存在高危因素及巨大结节(直径>40 cm)的患者,可以考虑切除活检。 对于非适应证结节及细针穿刺的良性结节,建议6~12个月后B超复查,若结节1~2年内稳定则可间隔3~5年复查。临床常见甲状腺多发结节,推荐选择有高危表现的结节或选择最大的结节穿刺,并采用B超随访其他结节。 细针穿刺细胞学检查是明确可疑结节性质的最佳选择。美国国家癌症研究所将甲状腺细针穿刺结果分为6种: (1)良性; (2)未确定的滤泡状病灶; (3)滤泡状或Hurthle细胞肿瘤; (4)可疑恶性; (5)恶性,如乳头状癌、髓样癌和未分化癌; (6)不够诊断或无法诊断。 三、分化型甲状腺癌手术治疗现状 目前我国绝大多数甲状腺疾病诊治归属在综合性医院的综合普通外科,很少有患者在手术前采用细针穿刺获得确定的甲状腺肿瘤病理状态,更多地是在手术中通过冰冻病理检查加以明确。手术方式也不统一,综合性医院的普通外科医生常采用经典教科书中的传统术式,即单侧甲状腺癌采用患侧腺叶切除术、峡部切除术、对侧大部切除术;只在发现有临床意义的肿大淋巴结时才进行颈部淋巴结清扫,范围大致涵盖了不完整的Ⅲ区和Ⅳ区;并且不提倡主动显露喉返神经。与之相反,肿瘤专科医院头颈部肿瘤外科医生则积极推荐扩大其手术范围,包括预防性中央区淋巴结清扫和双侧甲状腺全切除术。 尽管存在争议,NCCN和ATA指南对手术切除范围的认识是一致的。甲状腺腺叶切除术(一侧腺叶和峡部)的适应证包括:低危(低复发转移风险)、单个结节直径<10 cm、结节局限于腺体内、无脉管侵犯、无头颈部放射史、临床及影像学检查未见淋巴结侵犯。甲状腺全切除术适应证为术前及术中发现以下任何一条: (1)年龄<15岁或>45岁 (2)头颈部放射史 (3)已知远处转移 (4)双侧结节 (5)腺体外侵袭 (6)结节直径>4.0 cm。 (7)颈部淋巴结转移 (8)病理有侵袭性表现 (9)滤泡状癌。 Hürthle细胞癌及不确定的滤泡状病灶是否行甲状腺全切除术还须结合患者意愿。NCCN、ATA及文献建议对所有甲状腺癌(包括儿童和低危险因素的成人)都选择甲状腺全切除术,以提高其无病生存率。但是,分化型甲状腺癌预后较好,不同术式与生存率间的相关性并不确定,而甲状腺全切除术并发症相对较多、对外科医生技术要求较高,可能是国内较少选择的原因之一。由于我国迄今仍未制定出分化型甲状腺癌的权威性诊疗规范,因此分化型甲状腺癌行甲状腺全切除术还是部分切除术仍然是争论的话题,我们期待前瞻性随机临床试验及长期随访工作完善相关循证依据。 关于区域淋巴结,指南建议双侧腺体全切除术后如有阳性淋巴结应行双侧中央区(Ⅵ)和患侧(Ⅱ~Ⅳ、Ⅴb)淋巴结清扫,选择行Ⅰ区和Ⅴa区淋巴结清扫(尤其是T分期较高的病例,如T3、T4)。若淋巴结阴性,应根据其分期和侵袭性考虑是否选择预防性中央区淋巴结清扫。有研究证明,临床未发现淋巴结转移(cN0)的甲状腺乳头状癌患者也应常规行中央区淋巴结清扫,中央区淋巴结转移阳性率高者易出现同侧颈侧区淋巴结转移。 四、分化型甲状腺癌的辅助治疗 指南建议对于分化型甲状腺癌除了参照TNM分期选择不同手术治疗方案以外,还应考虑TSH抑制、131I以及放疗等辅助手段,并结合其病理类型、手术切缘、淋巴结及远隔部位转移等情况对患者预后进行综合评估。 TSH抑制治疗是降低分化型甲状腺癌复发率的重要辅助措施。不仅是双侧甲状腺全切除术后的患者,也被推荐用于部分切除术后的患者,亦是转移性疾病的治疗方式。尽管目前尚无精确的血清TSH数值,但指南推荐以下标准: (1)有残留病灶或初始治疗高危患者需将TSH抑制于0.1 mU/L以下; (2)低危但甲状腺球蛋白阳性、超声检查正常(化验有异常但影像学无异常)的患者维持TSH于0.1~0.5 mU/L。 (3)低危且无残余病灶患者维持TSH于正常范围的低限。复查数年都无病生存的患者可将TSH维持在正常范围。同时,长期接受TSH抑制治疗患者应服用钙剂和维生素D。 放射性核素131I可作为有复发风险患者的初始治疗以及有远处转移病例的辅助治疗。ATA推荐肿瘤直径>4.0 cm、有远处转移、大体标本可见腺体外侵犯(无论肿瘤大小)为治疗适应证。直径1.0~4.0 cm的局限性肿瘤,若有淋巴结转移或高危表现应结合其临床情况酌情选择。治疗前可用重组人TSH刺激同位素吸收或停用甲状腺素,建议治疗期间低碘饮食。研究显示肿瘤直径≥1.5 cm选择131I治疗的复发率较其他辅助治疗低。 目前,关于外照射放疗尚无前瞻性研究证实其收益,指南推荐年龄>45岁、分期为T4以及残余病灶不摄碘的患者行外放射治疗,剂量取决于残留病灶体积及其对131I治疗的反应。 双磷酸盐以及低分子激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼可以分别应用于骨转移病灶和脑以外的转移病灶。 五、分化型甲状腺癌的随访 治疗后随访包括术后6个月和12个月进行体格检查,TSH、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体检测及颈部超声等是必查项目。若无阳性发现则以后每年复查一次,若有异常发现或初始评估肿瘤分期为T3-4、M1,还须考虑重组人TSH刺激下的131I造影,根据复查情况(尤其是甲状腺球蛋白浓度)选择再次手术、持续TSH抑制或131I治疗。
动脉栓塞是指心脏或动脉壁脱落的血栓或斑块等,随血流向远侧流动,造成动脉堵塞、血流障碍的机型病变。动脉栓塞主要由血栓造成,此外,癌栓、空气、脂肪等异物都可能成为栓子,其中尤以心源性最为多见。患者年龄以50岁以上多见,常合并心血管疾病。如风心病、冠心病、房颤、心内膜炎、动脉硬化闭塞症等。由于该病特点是起病急骤,症状明显,进展迅速,预后严重。故现在公认发病6-8小时是治疗的黄金时间,手术是治疗该病的首选方法。 1、 下肢动脉栓塞对机体的影响 动脉分叉部管腔变窄,故栓塞绝大多数发生在动脉分叉部,栓塞的部位与血栓栓子大小有密切关系,一般来说,小的栓子常栓塞于脑部、内脏动脉和上肢动脉;较大和大的栓子常阻塞于腹主动脉末梢和下肢动脉。Thompson(1970)报道股总动脉发病率最高,其次是腘动脉、髂总和腹主动脉。栓子嵌于动脉后,被栓塞的远端血流即部分或完全中断,反射性地引起患肢的血管痉挛,由于动脉缺血和动脉痉挛,导致血管壁营养障碍,动脉内膜将发生缺血而出现退行性变,栓塞动脉内继发血栓形成,加重了组织的缺血。栓塞后组织发生坏死,肌肉坏死时可释放出磷酸肌酸激酶(CPK)和溶菌酶等物质,而加剧组织坏死。一般来说,动脉栓塞后最先出现的周围神经的病变,6小时后就可出现组织细胞坏死,12小时之后就可有不同程度的坏疽。而栓塞后10-12小时受累肢体会发生大面积的组织坏死,造成代谢方面的障碍,就会出现一定程度的氮质血症、高钾血症、肌红蛋白尿和代谢性酸中毒,最终导致肾功能衰竭。由于多数病人伴有心脏病,动脉栓塞后可加重心血管功能紊乱,使心功能下降,甚或休克、心律失常,心跳会出现骤停。动脉栓塞对机体产生的影响主要取决于栓子栓塞后患肢缺血程度及时间。肢体缺血时间是影响本病最重要的因素。 2、 下肢动脉栓塞误诊 目前,全身性溶栓疗法、传统的取栓术、Fogarty导管取栓术,都是治疗急性肢体动脉栓塞的有效方法,已有较多的文献报道了对于及时就诊的病患其治疗有效率在70%~95%,而延误诊治则明显的增加了患者的截肢率和死亡率。由于接诊医师对本病的认识不足,在以其他症状为主症伴发下肢活动障碍入院的患者鉴别诊断中没有及早的考虑到本病,而该病又多为高龄患者,常伴有多种基础疾病,在行各自专科情况查体时又忽略了血管外科相关的检查,如皮肤的温度和色泽,足背动脉的搏动,导致患者漏诊,延误了治疗时间。 3、下肢动脉栓塞手术治疗基本处理原则 凡是动脉栓塞的病人,除非肢体已发生坏疽,或有良好的侧支建立可以维持肢体的存活,如果病人全身情况允许,应及时手术取栓。急性动脉栓塞起病急骤、严重威胁肢体的生存,甚至患者的生命。曾有报道在急性栓塞后数日或数周施行后期取栓术成功。可见发病的时间并不是手术绝对指征,只要肢体没有发生大片坏死,有存活的可能性,都应积极争取手术,取栓可以挽救肢体或降低截肢平面。而对于中晚期已发生部分坏疽急性下肢动脉栓塞者,手术可以起到改善患者预后的积极作用。有对比研究发现,对于中晚期急性动脉栓塞患者采取手术治疗或保守治疗的疗效在统计学上差异并无显著性。但手术组不同栓塞部位的手术疗效在统计学上差异有显著性;而保守组差异则无显著性。对于选择手术治疗还是保守治疗,除了要考虑患者自身情况,尤其是心血管疾患及发病时间、坏疽程度外,应主要根据患者的发病部位来决定治疗方式,若患者栓塞位置较高(股动脉以上)应坚决首选手术治疗,反之,则应考虑采用溶栓或肝素等非手术疗法连用手术取栓,已提高手术的疗效。故现如今,非手术治疗在很大程度上只能列为辅助治疗,只有少数的病人出现特殊情况:包括不能耐受手术;已建立良好的侧肢循环;病程迁延,坏疽部已稳定,择期截肢的病人可以考虑暂用非手术处理。 手术方法主要包括:1、切开动脉直接取栓;2、利用Fogarty球囊导管取栓。既往采用的直接切开动脉取栓术有许多缺点,如术前必须对栓子定位准确,术中探查时往往发现栓子移位,多处栓塞必须多处切口创伤大、组织损伤严重,有时取栓不完全。⑵应用Fogarty导管取栓时,不需要准确定位,手术切口小、切口少,用导管在血管内探查范围广,取栓彻底。取栓可以明显简化手术,提高手术的安全性,减少术中出血,缩短手术时间,即使是危重患者,也可以在局麻下进行手术。但Forgarty导管也存在一些明显缺陷。导管不能达到远端较小的血管和分支血管,而残留血栓却常存在于这些部位,成为日后血栓复发的基础,反复取栓或操作不当会造血管壁损伤。并不能无限制的实施。有大量的报道证实在行Forgarty导管取栓的同时使用尿激酶或肝素对于Forgarty导管不能到达的小血管促溶的效果十分显著。术后抗凝溶栓综合治疗现已被主流所认可。目前术后抗凝虽然没有被证实对缺血肢体的预后有正面的作用,但能够减少新发栓塞的危险。 4、术后并发症的防治。 4-1下肢动脉取栓、溶栓后可并发肌肾代谢综合征。一般认为其与大量毒素、代谢产物的吸收及再灌注损伤有关。临床表现主要为术后出现少尿、肉眼肌红蛋白尿,伴血钾、肌酐水平升高。有报道称,病人取栓、溶栓后都存在不同程度的肾功能受损,血肌酐水平升高,大多数为一过性损害,经静脉给予速尿、碳酸氢钠、甘露醇、地塞(百度)米松、必要时血透等对症支持治疗可恢复。但也有少数病人死于急性肾功能衰竭。证实肌肾代谢综合征早期如被忽视,可产生严重后果。 4-2骨筋膜室综合征:恢复灌注后肌肉的急性炎症导致肿胀及骨筋膜室综合征的发生。术后室间隔压力升高,毛细管灌注减低,即可发生神经损伤及肌肉坏死。骨筋膜室综合征的基本临床特征是疼痛,常剧烈且“不成比例”。触诊肌肉常坚硬,触痛明显;间隔中的神经受累,引发感觉和运动功能失调。如果术前就有类似体征,则诊断更加困难。此外,病人此时因麻醉常未清醒或无判断力,但早期诊断对挽救肌肉组织非常重要。因此一些医院进行隔室内压力测量来进行诊断。虽然目前筋膜室压力>30mmHg是公认的诊断标准。但此测量的特异性虽高,敏感性却非常低。故频繁的体检才是及早发现该并发症行之有效的手段。一旦怀疑存在骨筋膜室综合征,就应行筋膜切开术。有些教材建议当缺血严重且持续时间超过4~6h,一旦手术结束就对外侧、胫后深浅间隙,胫前间隙及时进行切开减压,曾有报道有忽视胫前间隙减压导致胫前肌肉、血管、胫前神经继续缺血坏死的教训。 5、总结 总之,急性下肢动脉栓塞是可以造成截肢甚至危及生命的血管外科常见疾病,尤其对于高龄患者其风险更大。诊断和处理方法看似简单,实则不易,因此正确掌握其诊断和治疗方法至关重要,绝对不容忽视。在明确诊断后,必须采取积极手术治疗配合适时的药物辅助治疗,是治疗该病的关键。同时注意术后并发症的防治才能使该病得到良好的治疗效果。
乳腺癌骨转移是骨转移性肿瘤中最常见的肿瘤。该病的发生率高达65%~75%,多在术后5年内发生,其中首发症状为骨转移者占27%~50%。骨转移发生后的中位生存期为19~24个月。骨转移还可以导致骨痛、病理性骨折、神经压迫症状和高钙血症等并发症,严重影响患者的生存质量。内分泌治疗和化疗 转移复发乳腺癌分为激素反应性和激素不反应性,对于疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗;绝经后转移复发乳腺癌患者首选第三代芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗药物;绝经前患者出现转移复发应在化疗的基础上联合抗雌激素内分泌治疗,或芳香化酶抑制剂联合药物性卵巢去势作为辅助治疗。对于激素受体阴性,无病间隔期短,疾病进展迅速或合并内脏转移的患者则应首先考虑化疗。 乳腺癌骨转移疾病发展缓慢,不直接威胁生命,预后较好。不合并内脏转移的情况下生存期较长,因此尽量避免强烈的化疗,在治疗副作用能够耐受的情况下尽量延长治疗时间,以便延长疾病控制时间。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括:蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。未接受过化疗的患者可以选择CMF或CAF;未使用过蒽环类和紫杉类药物的患者首选AT方案;曾使用过蒽环类和紫杉类药物但未被临床判定耐药的患者仍可以使用AT方案;蒽环类药物治疗失败的患者可选择含紫杉类的化疗方案如XT、GT等;紫杉类治疗失败的患者目前尚无标准的化疗方案,可以选用卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类。单纯骨转移的患者不建议选用联合化疗。放射治疗 放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗方法,主要作用是缓解疼痛和降低病理性骨折危险,分为体外照射和放射性核素治疗两类。体外照射主要适应证为:有症状的骨转移灶缓解疼痛及恢复功能,选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗(脊柱和股骨转移)。放射性核素治疗(186铼、153钐、89锶)对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效,但骨髓抑制发生率较高且恢复较慢。放射治疗缓解骨痛有效率为59%~88%,但需要一定的时间才能显效。对于放疗显效之前和放疗不能完全控制的疼痛仍需要止痛药物治疗。止痛药物治疗 止痛药物治疗是缓解骨痛的主要方法,应遵循WHO癌症三阶梯镇痛指导原则进行治疗:首选口服药物及无创给药途径,按阶梯给药,个体化给药及注意细节。63%骨转移患者在持续性疼痛的同时伴有突发性疼痛,使用日用药物剂量的5%~10%剂量的速效或短效止痛药控制。出现神经性疼痛时应根据病情选择辅助用药:烧灼痛、坠胀痛可选择三环类抗抑郁药物;出现电击样或枪击样疼痛时选用抗惊厥药物。止痛药可与放疗及双膦酸盐类药物联用。双膦酸盐治疗 双膦酸盐是焦膦酸盐的类似物,能够抑制破骨细胞的骨重吸收作用、抑制破骨细胞的成熟并且抑制成熟破骨细胞的功能和聚集、抑制肿瘤细胞的扩散、浸润和黏附。双膦酸盐用于治疗高钙血症、骨痛,治疗和预防SRE(SRE包括:病理性骨折、脊髓压迫、因脊髓压迫或高钙血症等接受放疗、骨科手术和改变治疗方案)。 双膦酸盐用于乳腺癌患者时,出现SRE的中位时间是6~18个月,用药时间至少持续6个月。用药过程中监测到不良反应,且明确与双膦酸盐相关;治疗过程中出现病情恶化,发生其他脏器转移并危及患者生命需要停药。骨痛缓解并不是停药的指征。如果在应用过程中发生某些SRE,临床不应停药而应继续用药或换用另一种双膦酸盐类药物。 已有研究提示双膦酸盐可能具有预防骨转移的作用,而且可能具有潜在的预防内脏转移的作用,但目前尚没有大规模的临床试验证据支持。因此不推荐用于乳腺癌常规辅助治疗。双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的适应证临床症状推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐骨转移引起的高钙血症√骨转移引起的骨痛√ECT异常,X线、CT或MRI证实有骨转移√ECT异常,X线正常,CT或MRI显示骨破坏√影响学诊断为骨破坏,即使没有骨痛症状√ECT异常,X线正常,且CT或MRI也未显示骨破坏√存在骨转移风险(乳酸脱氢酶或碱磷酶升高)√
三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,具有特殊的生物学行为和临床病理特征,预后较其他类型差,是近几年研究的热点之一。 流行病学 三阴性乳腺癌是基因芯片技术应用于临床,并根据细胞形态和细胞表面受体情况分出的一个乳腺癌亚型。多项研究表明,其多发生于绝经前年轻女性,尤其是非洲裔美国妇女。Carey等的研究表明,50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚至可达39%,白色人种则仅为16%,绝经后非洲裔美国妇女为14%。 临床及分子病理特征 三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程。多项临床研究表明,该类型乳腺癌的远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。虽然Dent等的研究表明,三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰,之后可能会有所下降,但其预后仍较差,死亡风险较高。 Kandel等的研究表明,三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2 cm,50%有淋巴结转移。对病理特征分析发现,此类乳腺癌的组织学分级多为3级,细胞增殖比例较高,c-kit、p53、表皮生长因子受体(EGFR)表达多为阳性,基底细胞标志物细胞角蛋白(CK)5/6、17也多为阳性。 三阴性乳腺癌的一些临床特征直接或间接来源于基底样乳腺癌。但三阴性乳腺癌是基底样乳腺癌的一个亚型,二者不完全同义,不能完全互换。 BRCA1相关性乳腺癌也有上述一些表型和分子病理特征,多数学者认为其与三阴性乳腺癌之间可能存在一定的相关性。有研究表明,80%~90%的BRCA1相关性乳腺癌为三阴性乳腺癌,但BRCA1基因突变为何会导致基底样表型肿瘤还不清楚,可能与基因功能缺失有关。BRCA1基因已经成为研究的靶点之一,目前已经开始了针对此靶点的相关研究。 治疗 目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南,因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。根据其分子病理异常而进行的一些针对性前瞻性临床试验目前正在进行中,因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组分析。 1. 化疗 与其他类型乳腺癌相比,化疗对三阴性乳腺癌的有效率较高,但如果只是常规的标准治疗,其预后依然很差。 辅助化疗 PACS 01试验是一项Ⅲ期随机临床试验,比较了6个周期FEC[氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺]方案与3个周期FEC方案序贯3个周期多西他赛对淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效。在2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,研究者报告,该试验的序贯治疗组中,基底样乳腺癌患者的无转移生存率(P=0.05)和总生存(OS)率(P=0.005)较好。因此,虽然基底样乳腺癌的预后较差,但对FEC序贯多西他赛化疗有较好的反应。 在2007年ASCO年会上,研究者报告了一项针对可手术高危乳腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期临床试验结果。将患者术后分为两组,一组为AC方案(多柔比星+环磷酰胺)序贯紫杉醇(175 mg/m2,每3周重复1次,共4个周期),另一组为AP方案(多柔比星+紫杉醇)序贯紫杉醇(80 mg/m2,每周重复1次,共12个周期)。随访5年发现,与AC序贯紫杉醇组相比,虽然AP序贯紫杉醇组3年时的无病生存(DFS)优势在5年时已经消失(80%对81%,P=0.38),但3年时的OS优势在5年时依然存在(90%对87%,P=0.04)。进一步分析显示,对于三阴性乳腺癌,此优势更加明显(87%对79%,P=0.037)。 这些结果显示,紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的疗效,但序贯给药方式也可能是其获得较好疗效的原因之一。由于研究结果均来自试验的亚组分析或回顾性分析,因此尚不能直接应用于临床,需前瞻性研究的证实。 新辅助化疗 含蒽环类药物 Carey等采用AC方案对107例局部晚期乳腺癌患者进行新辅助化疗,发现Her-2阳性/ER阴性乳腺癌患者的临床有效率达到70%,基底样乳腺癌达到85%,而luminal乳腺癌(ER阳性)则仅有47%(P<0.0001),三者的病理完全缓解(pCR)率分别为36%、27%和7%(P=0.01),但前二者的无远处转移生存率(P=0.04)和OS率(P=0.02)均较后者低,较差的生存与有残留病变者的高复发显著相关(P=0.003)。 研究认为,较差的OS可能与局部有残留病变即未达到pCR有关,因此新辅助化疗仍然要以达到pCR为目的,以最终改善生存。 铂类药物 由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在三阴性乳腺癌中可能更有效。 Garber等的一项非随机Ⅱ期临床试验入组28例三阴性乳腺癌患者,采用顺铂单药进行新辅助化疗。结果发现,总有效率为50%,完全缓解率为14%,部分缓解率为36%,疾病稳定率为18%,11%疾病进展,pCR率达到21%,其中2例BRCA1突变者均达pCR,并且年龄与pCR显著相关(P<0.04)。 研究认为,对三阴性乳腺癌,顺铂新辅助化疗有相当疗效,其pCR率与其他试验的联合化疗疗效相似,因而值得进一步深入研究。 大剂量化疗 大剂量化疗(HDC)在乳腺癌治疗中一直没有定论,但许多研究者仍在对一些特殊亚型乳腺癌进行HDC的研究。几项回顾性研究表明,以环磷酰胺和塞替派为基础的HDC在三阴性乳腺癌的治疗中显示了一定的效果。 Rodenhuis等回顾性分析了比较5个周期FEC方案与4个周期FEC方案序贯1个周期HDC(环磷酰胺6 g/m2,塞替派480 mg/m2,卡铂1600 mg/m2)治疗Her-2阴性乳腺癌疗效的研究,发现Her-2阴性患者可从HDC获益而阳性者则没有获益。2006年ASCO年会对此研究进一步分析发现,HDC对三阴性乳腺癌患者的疗效,与Her-2阴性、激素受体阳性接受内分泌治疗但未接受HDC治疗者的疗效相当。 WSG AM 01试验将有9个以上淋巴结的乳腺癌患者分为两组,一组接受2个周期密集EC(表柔比星+环磷酰胺)方案序贯2个周期HDC(表柔比星 90 mg/m2,环磷酰胺3 g/m2,塞替派400 mg/m2)治疗,另一组接受4个周期相同EC方案序贯3个周期密集CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)方案治疗。结果表明,从HDC中获益最多的是年轻的三阴性乳腺癌患者。 因此对于Her-2阴性乳腺癌,HDC仍然是临床研究的方向之一,根据目前研究结果及相关资料,以烷化剂类药物为基础的HDC在三阴性乳腺癌的治疗中是有效的,值得开展更多的研究。 2. 靶向治疗 三阴性乳腺癌缺乏ER和Her-2信号传导通路对细胞增殖增生的驱使作用,促进此类肿瘤细胞增殖增生的具体机制还不完全清楚。EGFR过度表达是三阴性乳腺癌的特征之一,比例可达54%。 人类乳腺癌动物模型研究发现西妥昔单抗与紫杉醇有一定的协同作用,Gholam等将二者联合用于接受过多种方案化疗的三阴性乳腺癌皮肤转移患者,疗效显著,患者耐受良好。由于铂类药物在三阴性乳腺癌中的特殊作用,目前使用西妥昔单抗单药与其联合卡铂或顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床试验正在进行中,而评价厄洛替尼联合化疗在乳腺癌新辅助治疗中疗效的临床试验也即将开始。 达沙替尼是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。部分临床前研究结果显示,三阴性乳腺癌细胞对达沙替尼敏感,目前已开展了将其用于晚期三阴性乳腺癌的临床试验。 3. 放疗 作为抑癌基因,BRCA1在DNA复制过程中与多种基因协作以维持基因组的稳定性。BRCA1功能缺失可导致DNA合成期(S期)检测点和DNA合成后期(G2期)-分裂期(M期)转变异常,BRCA1功能缺失细胞对放射线敏感。 Haffty等对442例乳腺癌患者及其中100例三阴性乳腺癌患者进行了分析,以观察局部区域复发和远处转移的差别。所有患者均接受了保乳手术和放疗。截至2005年9月,中位随访期为7年,442例患者中有50例乳腺复发,10例淋巴结复发,68例远处复发,62例死亡。与其他类型乳腺癌相比,三阴性乳腺癌的OS率(67%对75%,P=0.096)、无远处转移生存率(61%对75%,P=0.002)、特异性生存率(67%对78%,P=0.03)和无淋巴结转移生存率(93%对99%,P=0.021)均较差。但在局部控制率方面,三阴性乳腺癌和其他类型没有差异(均为83%)。 因此,经保乳手术和放疗,三阴性乳腺癌的局部复发率并没有显著升高,证明了其对放射线的敏感性,表明放疗对局部控制有一定的作用,应制订一些新的治疗策略来降低远处转移的几率。 预后指标 三阴性乳腺癌是一种高危乳腺癌,其总体预后较差,预后因素与其他类型乳腺癌有所不同。Rakha等对1944例浸润性乳腺癌患者进行回顾性分析发现,在16.3%的三阴性乳腺癌中,肿瘤大小、淋巴结及雄激素受体状况是最有用的预后标志。Nielsen等的研究表明,无论淋巴结状况和肿瘤大小,Her-1的过度表达与较差生存相关,c-kit表达虽也有增高,但未发现其与预后的相关性。 结语 三阴性乳腺癌具有特殊的生物学特性、病理特征及临床病程,其CK5/6、17等基底细胞标志物阳性,EGFR等表达多为阳性,具有高增殖比例、分化差等特点,与基底样乳腺癌和BRCA1相关性乳腺癌有较多相似特征。此亚型乳腺癌对放疗尚比较敏感,但常规标准治疗后其预后较差。由于此类肿瘤的BRCA1基因异常、EGFR高表达及其他信号传导通路异常,目前已开展了针对这些靶点的相关研究,我们期待着这些临床研究结果能改善三阴性乳腺癌的预后。
结肠和直肠癌是发生率最高的癌症之一。它常常由一块息肉开始,然后转变为富有侵略性的肿瘤,并且通常会转移到肝脏。最近发表在《CancerResearch》上的文章中,来自Weizmann研究所分子细胞生物学系的Avri Ben-Ze’ev教授和NancyGavert博士揭开了肠癌转移的机制。大多数时候,肠癌开始于一种关键蛋白——beta-catenin的变化。该蛋白的一个作用是进入细胞核来激发基因表达。但在肠癌和其它癌症中,beta-catenin在细胞中过度积累,并且错误的激发基因,最终导致癌症。 令人惊讶的是,在Ben-Ze’ev小组之前的研究中,曾在肠癌细胞中发现了其中一种被激活的基因,它负责编译L1-CAM受体。该受体常存在于神经细胞中,负责神经细胞的识别和运动。而Ben-Ze’ev之前的研究发现L1-CAM只在位于肿瘤入侵前的特定细胞中存在,这表示它可能在转移中起到了重要作用。在此次研究中,科学家发现表达了L1-CAM基因的肠癌细胞能扩散到肝脏,而那些缺乏L1-CAM的则不能。Ben-Ze’ev比较了经过L1-CAM诱导基因表达的培养肠癌细胞和从肠癌病人体内获得的170份样本,以及40份健康肠标本。在被L1-CAM诱导的160个基因中,大约有60个只在癌症组织中高度表达。Ben-Ze’ev计划进一步研究这些基因的作用,以揭开L1-CAM在转移过程中充当的角色。
乳腺增生是妇女常见、多发病之一,多见于25~45岁女性。乳腺增生是妇女最常见的乳腺疾病,其病因与内分泌失调及精神因素有关。雌激素过高和孕激素过少或两者间不协调、乳腺组织对雌激素过分敏感,均可导致乳腺实质增生。其本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱。在我国,囊性改变少见,多以腺体增生为主,故称乳腺增生症。世界卫生组织统称“良性乳腺结构不良”。本病恶变的危险性较正常妇女增加2~4倍,临床症状和体征有时与乳癌相混。实际上,有了乳腺增生不必惊慌。因为乳腺增生是育龄女性常见和高发的疾病,在乳腺门诊里乳腺增生患者的比例高达80%以上,临床表现为周期性的乳痛,在生理周期出现前比较厉害,周期结束后缓解或消失。年龄比较大而未婚,没有生过孩子或哺过乳及精神抑郁的女性最容易得上这种疾病。预防:平时要少吃高脂、高蛋白、低纤维的食物,同时,少吸烟和饮酒,少吃辛辣刺激性食品。多吃白菜、海带和豆制品。平时应该穿有钢托、承托性好的内衣。内衣穿的不合适也会影响乳房的健康。同时一年接受一次乳腺专科检查。适时婚育可减少乳腺增生。妊娠、哺乳是女性身体的正常功能,对乳腺功能是一种生理调节,因此,适时婚育、哺乳,对乳腺是有利的;相反,30岁以上未婚、未育或哺乳少的女性则易罹患乳腺增生。所以35岁前最好把结婚生子这件人生大事完成。另外,产后不要逃避哺乳,心情还要一直保持开朗。另外,保持夫妻生活和睦、生活规律,能够消除不利于乳腺健康的因素。保持心情舒畅,情绪稳定。如果情绪不稳定,能抑制卵巢的排卵功能,也可使雌激素增高,导致乳腺增生。所以查出乳腺增生情绪调节是第一位的,同时应积极地去乳腺专科治疗。 避免使用含有雌激素的面霜和药物。有的妇女为了皮肤美容,长期使用含有雌激素的面霜,使体内雌激素水平相对增高,久之可诱发乳腺增生。 此外,患有其它妇科疾病人也容易患有乳腺病,如月经周期紊乱、附件炎患者等,子宫肌瘤患者乳腺增生的发生率比较高。因此,积极防治妇科疾病,也是减少乳腺增生诱发因素的一个重要环节。 治疗:应在医生的指导下治疗。由于对本病发生的机理和病因尚无确切了解,目前治疗上基本为对症治疗。部分病人发病后数月至1~2年后常可自行缓解,多不需治疗。非手术疗法:(1)生活调理:合理改善饮食结构,减少咖啡及茶碱类的摄入,少食油腻、油炸及辛辣食物,戒烟及不食含有黄嘌呤的食物与药物,多食大豆、蔬菜和水果。选用合适的胸罩及适合的节育方法,培养乐观豁达的性格以及和谐的性生活,均有利于调节全身及乳房的健康状态,预防或减少本病的发生。向病人讲明疾病的发展过程,消除恐惧心理也是重要方法之一。(2)中医中药治疗:以中医理论分析,乳房结节与疼痛为冲任两脉不和、肝气瘀积所致,可以采用疏肝理气、调和冲任、活血化瘀等药物,如逍遥散、小金丸、乌鸡白凤丸、乳宁颗粒、乳康片、天冬片等,也可于胸罩内放置上述有关药物或磁片,均可改善症状和体征。(3)维生素类药物治疗:大量维生素E能改善上皮细胞的功能,为辅助药有较好的协同作用。其它维生素作用机制尚不十分明确,但确有许多病例在接受大剂量维生素A、维生素B6和维生素E治疗后,在主观和客观上都有改善。(4)利尿剂与镇静剂:在经前期紧张综合征合并严重的乳房症状者中,常可发现其体内雌二醇水平过高,以致体内水、钠潴留。若服用小剂量的利尿剂与镇静剂,促进水、钠排出,可使症状和体征改善。(5)病程稍长较重者可少量用甲状腺素片或碘化钾可减少雌激素对乳腺的刺激作用。若于经前症状最明显时使用,效果更明显。(6)激素:有的学者常通过补充外源性激素,试图达到雌、孕激素重新协调的目的。虽然这种设想有些道理,但由于乳腺增生性疾病的发病机制还未完全阐明,外源性激素的应用很难得到理想的效果。激素在治疗过程中确能暂时减轻症状,但长期使用必将造成体内激素之间新的失衡。有学者报道,在应用激素治疗后,原先存在的小腺瘤或小囊肿反而增大。联合应用雌激素与孕激素可使乳腺组织密度呈弥漫性增高。绝经期前后的女性,更不宜使用雌激素类药物。应用激素类药物应严格掌握使用指征,且不宜长期使用,以避免副反应的产生。(7)该病应坚持长期观察与随访。手术治疗适应证为:(1)病程长,又有母系乳腺癌家族史者;(2)年龄>50岁才出现乳房明显增大的结节,并不随月经周期发生变化者;(3)未育或未哺乳者,初产年龄>35岁者;(4)X线片见有大片致密阴影或伴有可疑的点状钙化者。对病灶局限、质地坚硬、表面不光滑者,均应做局部或区段切除及病理切片检查。对病灶弥散、有大小不等的多发结节者,或已可疑有癌变或细胞高度变异者,可考虑做皮下单纯乳腺切除术,同期或II期做乳房成形术。
我是一名孤独的前锋 我们的队伍是一支弱旅 辉煌的战绩都写在敌人的战功簿上 我们有的只是屈辱的记忆 球门一再失守 我独自在前方孤独的冲杀 绊倒、撞倒、跌倒 伴随幸灾乐祸的笑声 我几乎没有一次有威胁的射门 我们的中场已形同虚设 后防线被敌人冲击得溃不成军 守门员—— 我的兄弟 承受着比我们更大的羞辱 我们只是一支弱旅 一支二流球队就可以在我们面前趾高气扬 赛场上的欢呼 永远从敌人的嘴里喊出 我们的球迷总是喑哑失语 他们每一次满怀希望的将锣鼓抬进赛场 每一次又都默默搬出 但是战斗是必须的 我一次次无功而返 又一次次奋勇扑上 汗水与泪水模糊了我的眼睛 但淹没不了我进攻的斗志 失败是经历 绝不是结局 攻破他们的球门 只是迟早的事 如果我们输掉这场比赛 我们还要和他们再赛一场